省内有关药品上市许可持有人：

    为深入贯彻落实国家药监局《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称公告）和《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称持有人规定）精神，进一步督促我省药品上市许可持有人落实委托生产药品安全主体责任，加强委受托双方药品质量管理，结合近期委托生产监管检查情况，现将有关事项通知如下：

    一、总体要求

    有关药品上市许可持有人应认真学习并严格遵守《持有人规定》，建立健全药品生产质量管理体系，全面落实持有人各项责任和义务，守牢药品安全底线，处理好药品质量、安全和发展的关系。鼓励药品研发机构持有文号委托生产，支持质量管理能力强、市场价值高、安全有效创新品种的研发与生产，不鼓励临床价值低、长期未生产、生产场地变更前后质量对比研究无法开展品种的引进和恢复生产。

    二、委托生产管理工作要求

    （一）开展事前沟通

    按照省药监局《关于做好政务服务事项提前帮扶服务有关事宜的公告》（2023年第11号）要求，有关持有人在开展委托、受托生产申报前提出事前沟通申请，提高申报效率。

    （二）适时提出申请

    持有人应充分评估受托方生产条件、委托检验及信用情况并在事前沟通中如实报告，完成必要的研究、验证及药品注册核查检验等工作后，再行提交药品生产许可证核发或者生产范围增加申请。未满足申报条件的申请将不予受理。

    （三）规范提交委托生产申报资料

    严格对照《公告》要求提交委托生产有关申请材料，确保材料真实、准确、完整。无受托企业所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书及同意受托生产意见的申请不予受理；对不具备恢复生产条件的长期未生产品种原则上不予受理。

    （四）强化管理人员配备

    持有人应配备与生产经营规模相匹配的管理人员。关键人员、驻厂指导和监督人员、质量保证和控制人员、药物警戒管理人员须符合资质要求并全职在岗，定期开展考核，严禁交叉任职。质量管理关键人员资质不符合要求的申请不予受理。

    （五）建立质量管理体系

    持有人应建立覆盖研制、生产、经营、使用等全过程的质量管理体系，确保受托企业按批准的处方和工艺生产；建立完善上市后变更控制管理体系及重大偏差和检验结果超标调查处置机制。

    （六）谨慎选择受托企业

    持有人应当综合评估并严格审核受托企业的生产能力、质量保证与质量控制能力、风险识别与防控能力、关键人员资质及能力等要素。优先选择与受托生产药品类型相似、剂型相同、生产设施设备匹配性较好且信誉良好、生产规模大、经验丰富、地理位置便于监督管理的受托企业，谨慎选择有不良信用记录或质量管理能力弱的企业。对受托企业信用记录不符合要求或质量问题频发高发的申请不予受理。

    （七）加强受托企业质量管理

    持有人应当结合委托生产品种特点及风险等情况制定质量协议和委托生产协议，明确双方责任与义务。质量协议要涵盖双方质量活动的全部内容，并确保与实际管理方式一致。定期对受托企业GMP实施情况及委托生产有关协议履行能力开展现场审核，确保受托企业持续具备质量保证和风险控制能力。对受托生产品种较多的企业，要充分开展共线生产风险评估并采取有效的污染控制措施。对受托企业共线风险评估不充分、污染控制措施不到位，以及应当使用专用设施设备的部分激素类、细胞毒性类、高活性化学药品而不具备相应生产条件的，原则上不予受理。

   （八）持续完善管理措施

     持有人存在同一种品种多地、多厂委托生产情形的，应对委托生产药品的生产工艺进行审核、确认和批准，确保产品技术要求、工艺、质量一致；生产用主要原料的产地、来源、供应商和质量标准要确保一致；保留向受托企业提供技术文件及进行培训的记录，并将有关责任和义务在委托质量协议中明确列出。

    持有人应当建立健全培训考核、年度报告、药物警戒、药品追溯等制度，严格依法依规开展物料供应商评估、变更控制、上市放行、委托检验、共线生产等工作，定期组织委托生产情况回顾分析，定期组织自检或者内审。

    （九）强化重点品种质量管理

    委托生产中药注射剂、多组分生化药的，应当提交《公告》要求的研究资料、GMP现场审核报告、检验能力评估报告、近5年产品生产销售记录、不良反应监测总结报告、抽检不合格情况、关键岗位人员资质证明及受托企业同类型制剂产品近3年连续生产记录。委托生产生物制品、中药注射剂、多组分生化药的，重点对主要原料及供应商、驻厂指导和监督、抽样检验等工作加强管理。

    （十）规范不良信用管理

    持有人应在事前沟通如实报告受托企业不良信用记录，并提交对受托企业GMP符合情况的现场审核报告、检验能力的评估报告及前期违法违规行为整改情况的评估报告。

    （十一）建立责任赔偿制度

    持有人应建立健全责任赔偿机制，评估赔偿能力，并在委托协议中明确规定药品侵权赔偿责任等内容，确保具备符合法律要求的责任赔偿能力；建立药品质量强制责任保险制度，确保持有人能及时启动赔偿程序，保障受害者合法权益。

    （十二）及时注销或核减

    如因药品上市注册需要，申请人应当在申请材料申请相应生产范围后标注“（注册申报使用）”。申报上市许可申请未获批准的，应当在6个月内申请注销药品生产许可证或核减有关生产范围。

    （十三）提升履职能力

    持有人及受托企业应深入开展全员培训，掌握《公告》和《持有人规定》的各项要求。持续提升企业关键人员履职能力，加强有关人员委托生产的质量管理能力、质量安全责任意识和风险防控能力。

云南省药品监督管理局

2024年8月30日