根据《药品管理法》《药品管理法实施条例》《药品生产质量管理规范》《药品生产监督管理办法》等法律法规，按照全省药品生产年度检查计划安排，5月省局组织对34家药品生产企业（含5家长期停产企业）进行了跟踪检查和随机检查。经现场检查，34家企业发现严重缺陷4项，主要缺陷35项，一般缺陷231项。省局召开专题风险评估，对发现的缺陷问题进行分析评估，确定了后处置措施。现将检查及评估结果通告如下：

一、济南众和中药饮片有限公司存在问题需依法调查处理

该企业生产和质量关键人员均已迁至新厂区，原厂区厂房与设施、设备未及时维护维修，原《药品生产许可证》于2018年3月6日到期，原厂区已不能满足《药品生产质量管理规范》相关要求。企业2018年3月1日已报停产，责成济南局对检查发现的问题进一步调查，对违法违规行为依法严肃查处。

二、山东同兴药业有限公司等2家企业依法按程序注销药品生产许可证

（一）山东同兴药业有限公司。因产品市场原因，长期停产至今。组织机构不健全，关键技术人员已离职，厂房与设施、生产设备基本齐全，但未安排人员进行维护维修。现场检查未发现企业存在生产经营药品或出租出借厂房等行为。

（二）临沂市兰山区力生中药饮片有限公司。该企业尚未取得GMP证书，一直处于停产状态，现场检查时，厂房已经向外出租，生产设备全部拆除，企业员工均不在岗。

上述两家企业已不具备药品生产条件，由省局依法按程序予以注销《药品生产许可证》。

三、山东顺天易中药饮片有限公司等3家企业不符合GMP要求

（一）山东顺天易中药饮片有限公司。大量检验原始数据企业无法提供：所有气相色谱仪检验数据均不能提供，所有原子吸收分光光度计原始数据均不能提供；瓜蒌未按照规定生产工艺进行生产；高效液相色谱仪和原子吸收分光光度计电脑日志显示多次修改电脑时间，企业不能提供合理解释；大量检验记录错误。

（二）山东鄄城志远中药饮片有限公司。该公司车间多处设施设备清场不彻底：车间通往安全门的走廊、净选间有蚂蚁窝，洗润间水池发现黑色活虫子；安全门可随意打开，门未完全密封，门缝超过5cm，蚊虫可以进入；文件管理存在较多问题：相关设备未制定相应操作规程或操作性不强。

（三）济南禾宝中药饮片有限公司。质量控制实验室检验和管理水平较差；文件管理不到位，如工艺规程均无受控标识，部分品种的生产规程与药典不完全一致；人员培训不到位，无2018年培训计划、培训内容；药材养护不到位：留样室内蛤蚧生虫，成品仓库内冬瓜皮生虫；中药材、中药饮片无养护记录。

省局依法收回山东顺天易中药饮片有限公司、山东鄄城志远中药饮片有限公司、济南禾宝中药饮片有限公司药品GMP证书，由相关市局监督企业做好停产整改。

四、山东海邦制药有限公司等6家企业确认停产

（一）山东海邦制药有限公司。现场检查时，企业组织机构基本健全，关键人员在岗，厂房和生产设施设备维护状况良好，检验设施基本齐全，未发现厂房出租或出借行为，企业未取得变更生产地址后的药品批件，一直处于停产状态。

（二）山东太乙制药有限公司。因药品市场前景不佳，一直处于停产状态。停产期间，企业负责人、质量负责人及生产负责人在岗，橡胶膏剂车间厂房与设施设备维护良好，实验室检验设备基本齐全，告知企业在恢复生产前提请相关市局进行全面检查，待符合药品GMP相关要求后恢复生产。

（三）滕州锐志药业有限责任公司。该企业自2016年3月通过认证后，因产品市场原因，长期停产至今。停产期间，组织机构基本健全，关键技术人员在岗，厂房与设施、生产设备、检验仪器试剂试液基本齐全，但未安排人员进行维护维修。

（四）山东必高制药有限公司。停产期间组织机构不健全，关键技术管理人员不在岗，厂房与设施基本完好，生产设施设备基本齐全，检验设施陈旧，厂区预留办公楼位置的建筑出租，在停产期间没有进行生产经营行为。

（五）山东鑫惠药业有限公司。停产期间组织机构健全，关键技术管理人员在岗，厂房与设施完好，生产和检验设施齐全，制定了停产期间生产车间管理维护措施，定期生产设备维护保养，按规定储存物料和产品。计划近期申请药品GMP认证。

（六）山东云门药业有限责任公司。该企业自2017年7月份停产，且已向潍坊市局报送长期停产报告。企业生产、质量等人员均已离职，部分生产、检验设备已变卖，已经不具备药品生产的相关条件。省局将依法收回该企业的药品GMP证书。

上述企业均已向市局递交了长期停产报告，现场检查确认在停产期间没有进行生产经营药品或出租出借生产厂房行为。

五、山东建联盛嘉中药有限公司中药饮片厂等22家生产企业基本符合药品GMP要求

（一）山东科伦药业有限公司。部分检查缺陷项目的整改落实不到位：质量回顾报告中时间倒置且书写错误；企业未能提供滤芯与药液相容性的有关验证材料；水浴灭菌柜冷热点未根据各包装形式、规格及装载形式下的分别确认；QC实验室在部分检验方面未严格执行SOP：工艺用水规定每天取样送化验室检测，但实际为每周取样送检。

（二）山东齐都药业有限公司。本次检查品种工艺验证存在问题：部分共线产品长时间没有进行工艺再验证，盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液工艺验证方案未对灌装速度、灌装时限、某些批量进行确认与验证；未开展盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液与胶塞、玻瓶的相容性试验。

（三）贝朗医疗（山东）有限公司。本次检查产品在工艺验证方面存在以下问题：企业对灌封系统和配制罐进行了变更，但未对该生产线上产品进行工艺验证；甲硝唑氯化钠注射液、甘露醇注射液成品储存条件规定为“遮光、密闭保存”，但企业未对生产过程中光照对产品质量的影响进行相关评估；现场存放的菌株API鉴定系统用试纸条已过期，企业未建立API菌种鉴别系统的操作SOP。

（四）山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司。企业对以下情形未进行风险评估或评估不充分：企业外购的药用铝瓶和密封圈的质量标准中的检验项目，未涵盖国家医药行业标准规定的全部检验项目，企业对无菌原料药车间共线生产普通原料药头孢匹胺、头孢克肟未进行风险评估；车间无菌模拟灌装再验证时，对最差条件的影响因素考虑不充分；未明确规定B级洁净区生产用设备清洁再验证的周期；未对药用铝瓶密封圈、内盖进行清洗效果确认。

（五）山东睿鹰先锋制药有限公司。无菌生产工艺模拟验证报告中用甘露醇进行无菌分装，模拟最差条件时考虑不充分；企业文件管理不规范；企业《2017年注射用水系统运行质量回顾分析报告》未对最大用水量时最低回水流速进行确认；B级区自动分装机A级层流上的手套，每6天拆卸下来在C级进行清洗，但未对A级层流下的手套表面进行灭菌效果确认。

（六）山东润泽制药有限公司。企业对2017年5月省局跟踪检查组提出主要缺陷整改不及时、不到位：企业针对检查缺陷的整改措施为“购进过氧化氢消毒装置，并于2017年12月31日前整改到位”，但实际企业于2018年1月2日才提出变更申请，相关操作规程尚未编写；企业的无菌生产意识需进一步加强：培养基模拟灌装验证报告中部分干扰动作是在不分装时进行，不能实现模拟干扰动作的目的，企业未对人员操作动作对A级气流组织形式的影响进行确认。

（七）山东建联盛嘉中药有限公司中药饮片厂。部分饮片的生产工艺与工艺规程不一致：当归饮片的生产工艺流程有浸润、切制等工艺，而实际的生产记录中主要为净制包装等工艺；黄芪原料未进行重金属检查及黄芪甲苷的含量测定；中药养护记录不全，仅有通风，无进行熏蒸、换垛等内容；原药材常温库无空调等控温控湿设备；易串味药材、应置阴凉库药材未按照规定储存。

（八）华仁药业（日照）有限公司。人员培训有待加强：未根据企业产品质量风险明确规定新入职人员或实习生允许上岗的岗位，并对进入洁净区的上述人员加强微生物监测抽查频次，QC管理员对液相色谱仪数据审计跟踪操作不熟练，对相关功能未完全掌握；成品阴凉库西北角空调已故障，未及时更换或维修；此处地面及墙壁未及时清洁；在线臭氧检测仪未制定标准操作规程。

（九）山东北大高科华泰制药有限公司。企业生产的注射用尿激酶所用原料为本企业自产，未对原料的病毒灭活效果进行风险评估；冻干粉针剂二车间设备清洁验证方案未规定冻干机中3个制品温度探头的清洁方法；取样回收率计算时，定量限的数据采用的是2011年8月的方法学验证数据，但该方法已发生变化；实验室只有一台离心沉淀器，标定最大转速为每分钟4000转，无控温装置，达不到实际检验要求。

（十）烟台东诚北方制药有限公司。仓库2—10℃冷藏存放的原料药尿促性素、绒促性素整件领用后进入车间进行称量、退库，其过程中没有控制温度的措施，企业未对偏离冷藏保存条件对产品质量属性的影响进行评估；注射剂一车间培养基模拟灌装验证报告，验证实际灌装数量9541支，不能满足商业化生产的10万支批量要求；企业委托3M公司进行的注射用那屈肝素钙验证方案和报告，只进行了溶出物和相容性的验证，未进行细菌截留试验，且该报告不能证明验证的滤芯过滤产品的次数。

（十一）中孚药业股份有限公司。202车间配药灌装系统清洁效果验证报告未规定取样位置，报告也未记录取样部位；未对201车间（青霉素类）空气净化系统的排风口碱液喷淋装置建立维护保养和巡检规程；202车间清洁后的浓配罐投料口有白色物料残留；201车间暂存库存放有传送带等无关的生产设备。

（十二）临沂九州天润中药饮片产业有限公司。未对原药材、成品阴凉库进行温湿度分布验证；饮片生产车间润药机所用压力表检定证上没有有效期信息；企业未对化验室内HPLC所用纯化水建立内控标准并定期检验；原子吸收分光光度计权限分配不合理，企业未定期对HPLC审计追踪日志进行审核。

（十三）山东商都药业有限公司。空调净化系统、纯化水系统及往复式切药机未按验证周期进行再验证；毒性药材库除湿效果不佳，现场检查时，毒性药材库湿度达到82%，仓库管理人员未采取相应措施；标定用酸式滴定管和碱式滴定管未进行校验；个别文件未受控管理等。

（十四）山东舜生堂中药饮片有限公司。个别品种工艺再验证温度参数设置与工艺规程规定的不一致；毒性饮片车间走廊与中药材仓库相通，不能有效隔离；成品发运记录和货位卡去向一栏中记录不详细，不能有效追溯；川楝子标准中含量测定项需用液质检测仪，企业无检验能力也未对该项检测进行委托。

（十五）山东威高药业股份有限公司。输液二车间浓、稀配间生产状态标识不规范；部分仪器缺少使用记录或使用记录登记内容不全，不利用追溯；乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液在进行中间体耐热性检查时，未按检验规程进行操作，过滤完药液后未按规定用冲洗液对滤膜进行冲洗。

（十六）山东华信制药集团股份有限公司。部分岗位人员培训不足：软袋灌装操作人员频繁进出A级区域对药品灌装、加盖等工序进行干预，未及时进行记录；包材库中库存塑料输液容器用聚丙烯组合盖有两批次，两批次包材标识不清楚，易造成混淆；设置于原辅料库的取样间用于所有辅料及活性炭的取样，但未针对辅料特性设置相应保护设施或采用其他措施避免交叉污染，如活性炭捕尘罩等。

（十七）济南高华制药有限公司。热风循环干燥箱再验证没有按验证方案规定的工艺参数开展；大部分培训仅以口头提问方式抽查考试，不能全面评估参训人员培训效果；空调机组安装的初效、中效压差表量程过大，运行时指针不稳定，不能读出准确压差。

（十八）山东福牌制药有限公司。2017年度纯化水系统再验证未按照验证总计划中规定“纯化水验证周期一般为一年”进行再验证；相关人员培训不到位，如中药材/饮片性状鉴别人员中药学知识欠缺；购进的中药饮片淫羊藿杂质较多，未进行拣选直接投料生产。

（十九）青岛华仁太医药业有限公司。常温原辅料库待验区空间不足，待验辅料糊精存放于合格区；自动化立体仓库管理系统，未设置管理员权限及登录密码；三氯甲烷为易制毒类试剂，存放于实验室通风橱中；氯化汞试剂存放于普通试剂区，未实行双人双锁管理。

（二十）青岛海汇生物化学制药有限公司。净化空调系统验证程序中规定，空调系统使用1年后进行再验证，企业未进行再验证；企业实际操作中的部分内容未制定操作规程，如：未制定制水系统总送水口总回水口电导率监测的操作规程；企业委托第三方进行维生素B2鉴别，但未对受托方进行评估。

（二十一）潍坊盛泰药业有限公司。糖一车间纯化水系统再验证报告中未对巴氏消毒效果进行再验证；QC实验室微生物室阳性菌室用生物安全柜未定期进行微生物监测；存放标准菌株冻存管的超低温冰箱未配备超低温温度计；糖一车间纯化水制备岗位未配备离线电导率监测装置。

（二十二）山东登葆中药饮片有限公司。HPLC、GC的色谱工作站权限管理不规范；部分岗位人员培训效果不佳，如：相关人员不熟悉紫外分光光度计的操作流程；企业对饮片薄层鉴别图谱、显微鉴别图谱纳入批记录的方式默认为为手工画图纳入，原始图谱不保留，未建立有效保证图谱真实、可靠追溯的相关文件。

上述22家企业基本符合药品GMP要求，要求企业限期完成缺陷整改。

特此通告。

山东省食品药品监督管理局

2018年5月25日